KRAS！

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“KRAS不可成药靶点”的观点已被动摇！

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泛癌种看KRAS

⑴ KRAS是实体肿瘤中常见的致癌驱动因子，特别是肺癌，结直肠癌和胰腺癌；¹

▲ 各癌种中KRAS基因突变频率

⑵ KRAS由于缺乏特定小分子抑制剂的深层结合口袋，既往被认为是“不可成药”靶点；²

⑶ 近几年，已在KRAS G12C中鉴定出一个可被共价抑制剂靶向的结合口袋（S-IIP），AMG 510，MRTX849等药物已开展临床研究；³

⑷ 中国最大规模泛癌种KRAS G12C突变分析显示，中国癌症患者群体中的总突变频率较低，为2.4%，不过在肺癌（4.3%），结直肠癌（2.5%）和胆道癌（2.3%）患者中较为常见；⁴

▲ 中国泛癌种KRAS G12C突变分布

⑸ 靶向KRAS基本上有四种新颖的方法，分为靶向和免疫（可联合）：1，直接KRAS抑制剂：KRAS G12C抑制剂或pan-KRAS抑制剂；2，KRAS信号传导抑制剂：抑制KRAS依赖性通路慢性激活的新型信号传导抑制剂；3，免疫检查点抑制剂（ICIs）：单药或联合其他治疗方法；4，KRAS新抗原靶向治疗：利用突变KRAS蛋白的新抗原特征，试图改善T细胞的反应。¹

▲ 靶向KRAS的四种新颖方法

NSCLC看KRAS

⑹ 在NSCLC中，KRAS突变患者主要依靠化疗，平均总生存期22个月，低于预期；⁵

⑺ 在NSCLC中，EGFR和KRAS突变是互斥的，中国NSCLC患者EGFR突变较多，KRAS突变较少；⁶

⑻ 中国NSCLC患者的KRAS突变频率比高加索NSCLC患者低的多（9.8%vs 30.0%），其中，KRAS G12C亚型的突变频率略低（29.5% vs 35~45%），也就意味着中国NSCLC患者的KRAS G12C亚型突变频率约为 3%，低于高加索NSCLC患者的 12%；⁶

▲ 中国NSCLC患者KRAS突变饼图

⑼ 中国NSCLC患者KRAS突变（包括G12C突变）在男性吸烟者中最为常见，高加索NSCLC患者KRAS突变（包括G12C突变）则在女性和吸烟者中最为常见；⁶

⑽ KRAS G12C突变是中国NSCLC患者预后不良的生物标志物，未来有可能通过KRAS G12C特异性抑制剂（AMG 510等）等来改善预后；⁶

▲ KRAS和KRAS G12C突变的NSCLC患者生存分析

⑾ 2020年12月16日，Amgen（安进）基于CodeBreak-100临床试验研究的II期部分数据向美国FDA递交全球首个KRAS靶点药物AMG 510（Sotorasib）的上市申请，用于二线治疗KRAS G12C突变的晚期转移性NSCLC；⁷

▲ AMG 510（Sotorasib）上市申请

*竞争对手Mirati公司计划使用Krystal-1试验数据，于2021年下半年提交MRTX849（Adagrasib）用于二线/三线治疗KRAS G12C突变NSCLC的上市申请。

⑿ 2021年1月28日，WCLC 2020会议上，Amgen（安进）公布了CodeBreak-100临床试验研究的II期结果，AMG 510（Sotorasib）的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为37.1%和80.6%，中位缓解持续时间（mDOR）为10个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月。⁸

▲ AMG 510（Sotorasib）最新研究数据

参考资料：

1.Salgia Ravi,Pharaon Rebecca,Mambetsariev Isa et al. The improbable targeted therapy: KRAS as an emerging target in non-small cell lung cancer (NSCLC).[J] .Cell Rep Med, 2021, 2: 100186.

2.Cox Adrienne D,Fesik Stephen W,Kimmelman Alec C et al. Drugging the undruggable RAS: Mission possible?[J] .Nat Rev Drug Discov, 2014, 13: 828-51.

3.Uprety Dipesh,Adjei Alex A,KRAS: From undruggable to a druggable Cancer Target.[J] .Cancer Treat Rev, 2020, 89: 102070.

4.Loong HHF, Du N, Cheng C, Lin H,Guo J, Lin G, Li M, Jiang T, Shi Z, Cui Y, Jin X, Yao J, Xing Y, Yao M, Wang K, Mok TSK, Liu L. KRAS G12C mutations in Asia: A landscape analysis of 11,951 Chinese tumor samples.Transl Lung Cancer Res 2020.

5.Awad Mark M,Gadgeel Shirish M,Borghaei Hossein et al. Long-Term Overall Survival From KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin With or Without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC.[J] .J Thorac Oncol, 2021, 16: 162-168.

6.Liu Si-Yang,Sun Hao,Zhou Jia-Ying et al. KRAS G12CClinical characteristics and prognostic value of the  mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients.[J] .Biomark Res, 2020, 8: 22.

7.https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2020/12/amgen-submits-sotorasib-new-drug-application-to-u-s--fda-for-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-kras-g12c-mutation

8.https://wwwext.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/01/amgens-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-demonstrated-rapid-deep-and-durable-responses-in-previously-treated-patients-with-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer

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